Луисвилл был одним из основных центров работорговли в Соединённых Штатах до гражданской войны, и первоначальный рост города вызван в том числе и этим. Луисвилл был перевалочным пунктом для многих чернокожих рабов из-за того, что Кентукки был пограничным штатом Севера и при этом оставался рабовладельческим во время гражданской войны; после переправы через реку Огайо рабам открывался путь на свободный Север.